Oral Wirksame Antidiabetika

ISBN-13: 9783642652660 / Niemiecki / Miękka / 2011 / 732 str.

Helmut Maske; W. Aum Ller; A. B. Nder

Opis

Die Entdeckung bzw. Wiederentdeckung der blutzuckersenkenden Wirkung von Sulfonylharnstoffen im Jahre 1955 durch FRANKE und FUCHS hat die For- schung sowohl uber die Physiologie der Langerhansschen Inseln als auch uber den Kohlenhydratstoffwechsel sehr angeregt. Nachdem es wahrscheinlich wurde, da Substanzen aus der Gruppe der Sulfonylharnstoffe die Sekretion von Insulin stimulieren, wurden verschiedene Methoden zur Bestimmung von Insulin im Blut entwickelt, die wegweisend fur empfindliche Methoden zur Bestimmung anderer Peptidhormone waren, und die elektronenmikroskopischen Beobachtungen der Vorgange bei der Sekretion von Insulin aus den B-Zellen wurden zum Modell fur die Vorstellungen uber die Funktion anderer Drusen. Es gibt viele Substanzen, die die Insulin-Sekretion aus den B-Zellen beeinflus- sen, die Zucker Glucose und Mannose, die Aminosauren Arginin und Leucin, ver- schiedene kurzkettige Fettsauren, verschiedene Metaboliten des intermediaren Stoffwechsels und Hormone, wie Glucagon, Corticotropin, Secretin, Gastrin, Pankreozym und verschiedene andere. In diesem Band sollten die therapeutisch interessanten Pharmaka abgehandelt werden, zu denen vor allem die Gruppen der Sulfonylharnstoffe bzw. Sulfonamide und der Biguanide gehoren. Auf die Geschichte der Verwendung von Biguaniden zur Behandlung von Diabetikern geht BECKMANN in seinem Artikel ausfuhrlich ein, so da sich eine Darstellung hier erubrigt. Die blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffe wurden 1955 sozusagen durch eine klinische Zufallsbeobachtung mit Carbutamid wieder entdeckt und fur die Therapie zuganglich gemacht, nachdem LOUBATIERES sich mit der Wirkung ahnlicher Substanzen auf den Blutzucker und auf die Langerhans'schen Inseln bereits seit Anfang der 40er Jahre ausfuhrlich experimentell beschaftigt und bereits prinzipielle Aussagen uber den Wirkungsmechanismus gemacht hatte, die auch heute noch weitgehend akzeptiert werden.

Spis treści

Sulfonylharnstoffderivate und verwandte Verbindungen als blutzuckersenkende Substanzen. Beziehungen zwischen Konstitution und Wirksamkeit.- Stoffgliederung.- A. Sulfonylharnstoffe.- I. Sulfonylharnstoffe des Typs R2—S02—NH—CO—NH—R.- 1. Konstitution und Bedeutung der Aminkomponente (p-Toluolsulfonyl-harnstoffe) (Tabelle 1 a–11).- 2. Die Konstitution der Sulfonylkomponente.- a) Amino-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 2a, b).- b) Benzol-, Alkyl-benzol-sulfonyl-harnstoffe und ähnliche Verbindungen.- ?) Benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 3 a).- ?) o- und m-Toluolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 3b).- ?) Alkyl-und Alkenyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 3 c).- c) Alkoxy-benzolsulfonyl-harnstoffe.- ?) Methoxy-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 4 a).- ?) Alkoxy-benzolsulfonyl-harnstoffe mit höheren Alkylresten (Tabelle 4b).- d) Merkapto- und Alkylthio-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 5).- e) Halogen-benzolsulfonyl-harnstoffe.- ?) Chlor-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 6 a).- ?) Fluor-, Brom- und Jod-benzolsulfonylharnstoffe (Tabelle 6b).- ?) Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylmercapto-benzol-sulfonyl-harnstoffe (Tabelle 6 c).- f) Mehrfach substituierte Alkyl-, Alkoxy- und Halogen-benzolsulf onyl-harnstoffe.- ?) Dimethyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 7 a).- ?) Methyl-methoxy-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 7 b).- ?) Dimethoxy-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 7 c).- ?) Halogen-methyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 7d).- ?) Chlor-methoxy-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 7e).- ?) Dihalogen-benzolsulfonyl-harnstoffe u.ä. (Tabelle 7f).- ?) Fluor-benzolsulfonyl-harnstoffe mit einem weiteren Substituenten (Tabelle 7 g).- ?) Trimethyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 7 h).- g) Amino-benzolsulfonyl-harnstoffe mit einem weiteren Substituenten.- ?) Alkyl-amino-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 8 a).- ?) Methoxy-amino-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 8b).- ?) Trifluormethyl- und Halogen-amino-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 8 c).- h) Acyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 9 a–c).- i) Nitro-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 10).- k) Acido-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 11).- 1) Alkylamino-benzolsulfonyl-harnstoffe.- ?) Monoalkylierte Sulfanilyl-harnstoffe (Tabelle 12 a).- ?) Dialkylierte Sulfanilyl-harnstoffe (Tabelle 12 b).- m) Acylamino-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 13).- n) Sulfonylharnstoffe der Diphenyl-, Diphenyläther-, Diphenylmethan- uswreihe (Tabelle 14).- o) Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- und Carbamoyl-benzolsulfonyl-harnstoffe und verwandte Verbindungen.- ?) Hydroxy-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 15a/b).- ?) Carboxy-benzolsulfonyl- und Alkoxycarbonyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 15a/b).- ?) Carbamoyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 15 c).- ?) Cyano- und Amidino-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 15 d).- p) Hydroxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Chloralkyl- und Bromalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe und deren funktionelle Derivate.- ?) Hydroxyalkyl-, Methoxyalkyl-, Acetoxyalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 16 a).- ?) Carboxyalkyl- und Alkoxycarbonylalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 16b).- ?) Carbamoylalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 16 c).- ?) Chloralkyl- und Bromalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 16d).- q) Aminoalkyl- und Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 17 a–c).- r) Acylalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 18).- s) Sulfonylharnstoffe mit aliphatischer und cycloaliphatischer Sulfonyl-komponente (Tabelle 19).- t) Phenylalkansulfonyl-harnstoffe und ähnliche Verbindungen.- u) Naphthalin-, Tetrahydronaphthalin- und Indan-sulfonyl-harnstoffe (Tabelle 21).- v) Sulfonylharnstoffe mit einer heterocyclischen Sulfonylkomponente.- ?) Thiophensulfonyl-harnstoffe (Tabelle 22 a).- ?) Pyridinsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 22b).- ?) Thiazolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 22c).- ?) Indol-, Indolin-, Cumaran- und Dihydrothionaphthen-sulfonyl-harnstoffe (Tabelle 22 d).- ?) Weitere Sulfonylharnstoffe mit heterocyclischer Sulfonylkomponente (Tabelle 22e).- II. Sulfonylharnstoffe des Typs $$ - S - NH - CO - N\langle _{{}}^{{}} $$.- 1. Die Aminkomponente (p-Toluolsulfonyl-harnstoffe).- 2. Die Sulfonylkomponente.- III. Sulfonyl-acyl-harnstoffe.- B. Sulfonylsemicarbazide.- I. Allgemeine Strukturbetrachtungen.- II. Sulfonylsemicarbazide des Typs $$ - S - \mathop{}\limits_{{({\text})}} - \mathop{}\limits_{{({\text})}} - \mathop{}\limits_{{({\text})}} - \mathop{{\text}}\limits_{{({\text})}} \langle _{{}}^{{}} $$.- 1. Konstitution der Hydrazinkomponente (p-Toluolsulfonyl-semicarbazide).- 2. Konstitution der Sulfonylkomponente.- a) Benzol- und Alkyl-benzolsulfonyl-semicarbazide (Tabelle 26 a–c).- b) Alkoxy-benzolsuKonyl-semicarbazide (Tabelle 27).- c) Methylthio-, Methylsulfinyl- und Methylsulfonyl-benzolsulfonyl-semicarbazide (Tabelle 28).- d) Halogen-benzolsulfonyl-semicarbazide (Tabelle 29).- e) Amino-, Acetylamino-, Nitro- und Acido-benzolsulfonyl-semicarbazide (Tabelle 30).- f) Benzolsulfonyl-semicarbazide mit 2 Substituenten am Benzolkern (Tabelle 31).- g) Acyl-benzolsulfonyl-semicarbazide (Tabelle 32).- h) Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-semicarbazide (Tabelle 33).- i) Weitere Sulfonylsemicarbazide (Tabelle 34).- C. Sulfonyl-alkoxy-, cycloalkoxy- und phenalkoxy-harnstoffe (Tabelle 35a/b).- D. Sulfamylharnstoffe und verwandte Verbindungen (Tabelle 36, 37).- E. Bis-Sulfonyl-Verbindungen (Tabelle 38a–42).- F. Sulfonylthioharnstoffe (Tabelle 43).- G. Sulfonylisoharnstoffäther und Analoge (Tabelle 44).- H. Sulfonylurethane (Tabelle 45).- I. Abgewandelte Sulfonylharnstoffverbindungen (Tabelle 46).- K. Sulfenyl- und Sulfinyl-harnstoffe (Tabelle 47).- L. Antidiabetisch wirksame Sulfonamide.- 1. Sulfonamido-l,3,4-thiadiazole und -1,3,4-oxadiazole (Tabelle 48–52).- 2. Sulfonamidopyrimidine (Tabelle 53–61).- 3. Verschiedene Sulfonamide.- a) Aliphatische und aromatische Acylsulfonamide (Tabelle 62).- b) Benzolsulfonamidoalkylcarbonsäuren und -derivate (Tabelle 63).- c) Heterocyclische Sulfonamide (Tabelle 64/65).- d) Andere Sulfonamide (Tabelle 66).- e) N-Benzolsulfonyl-substituierte Heterocyclen (Tabelle 67—69).- f) Benzolsulfonylimido-Verbindungen (Tabelle 70).- g) Benzothiadiazine und analoge Derivate (Tabelle 71, 72).- Addendum.- A. Sulfonylharnstoffe.- I. Sulfonylharnstoffe des Typs R1—SO2—NH—CO—NH—R.- 1. Konstitution und Bedeutung der Aminkomponente (p-Toluolsulfonyl-harnstoffe) (Tabelle la–11).- 2. Konstitution der Sulfonylkomponente.- II. Sulfonylharnstoffe des Typs $$ - S - NH - CO - N\langle _{{}}^{{}} $$ (Tabelle E 23, 23a).- B. Sulfonylsemicarbazide.- 1. Konstitution der Hydrazinkomponente (p-Toluolsulfonyl-semicarbazide) (Tabelle E25c/d).- 2. Konstitution der Sulfonylkomponente.- D. Sulfamylharnstoffe und verwandte Verbindungen (Tabelle E 37).- E. Bis-Sulfonyl-Verbindungen (Tabelle E 41).- G., H. Sufonylbiurete und Sulfonylurethane (Tabelle E 44/45).- I. Abgewandelte Sulfonylharnstoffverbindungen (Tabelle E 46).- L. Antidiabetisch wirksame Sulfonamide.- 1. Sulfonamido-1,3,4-thiadiazole (Tabelle E 49/50).- 2. Sulfonamidopyrimidine (Tabelle E 61 a—d).- 3. Verschiedene Sulfonamide.- a) Aromatische Acylsulfonamide (Tabelle E 62).- b) Benzolsulfonamidoalkylcarbonsäure-derivate (Tabelle E 63).- c) Heterocyclische Sulfonamide (Tabelle 64/65).- d) Andere Sulfonamide (Tabelle E 66).- e) N-Benzolsulfonyl-substituierte Heterocyclen (Tabelle E 67/68, 69).- f) Benzothiadiazine und analoge Derivate (Tabelle E 71/72).- Literatur.- Die Analytik der Sulfonylharnstoffe.- A. Physikalische Eigenschaften.- I. Schmelzpunkte, Löslichkeit, Verteilung.- 1. Schmelzpunkte.- 2. Löslichkeit und Verteilung.- 3. Angaben über die Löslichkeit.- a) Carbutamid und Acetylcarbutamid.- b) Tolbutamid und Carboxytolbutamid.- ?) Lösung von Tolbutamid in Wasser.- ?) Lösung von Tolbutamid in Lösungsmitteln (Ph.Nord.).- c) Chlorpropamid.- d) Metahexamid.- e) Glykodiazin.- ?) Löslichkeit in Wasser von 37° (Phosphatpuffer).- ?) Löslichkeit der Natriumsalze in Wasser.- ?) Löslichkeit in Lösungsmitteln.- f) Glibenclamid (N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl-N’-cyclohexylharnstoff).- 4. Glykodiazin und Chlorpropamid — Untersuchung der Verteilung.- 5. Carbutamid und Tolbutamid — Löslichkeit im Harn.- 6. Dissoziationskonstanten.- II. Spektrometrie.- 1. UV-Spektrometrie.- a) Substanzen mit einer primären Aminogruppe am Phenylrest.- ?) Loubatieres-Körper.- ?) Sulfonylharnstoffe.- b) Substanzen ohne primäre Aminogruppe am Phenylrest.- ?) Sulfonylharnstoffe.- ?) Glykodiazin.- c) IR-Spektrometrie.- d) Massenspektroskopie (nur Carbutamid).- B. Nachweismethoden.- I. Isolierung.- II. Spektrum.- III. Farbreaktionen.- 1. Diazotierung.- 2. Bildung von Schiff sehen Basen.- 3. Nachweis der Sulfonylharnstoffe durch die Farbreaktion bei der Spaltung entstehenden Amine.- 4. Verschiedene Farbreaktionen.- IV. Schmelzpunkte von Spalt- und Umsetzungsprodukten.- V. Nachweis durch chromatographische Methoden.- 1. Papierchromatographie. Nachweis auf den Chromatogrammen.- 2. Dünnschichtchromatographie.- C. Quantitative Bestimmungsmethoden.- I. Photometrische Bestimmung.- 1. UV-Spektralphotometrie.- 2. Colorimetrische Bestimmungsmethoden.- II. Titrationsmethoden.- III. Diverse Methoden.- D. Übersicht über die wichtigsten Arzneibücher.- Literatur.- Zum Stoffwechsel der Sulfonylharnstoffe.- A. Einleitung.- B. Tolbutamid.- I. Analytische Methoden.- II. Verhalten von Tolbutamid.- 1. Resorption.- 2. Verteilung im Organismus, Blutspiegel, Eiweißbindung.- 3. Ausscheidung, Metabolite.- C. Carbutamid.- I. Analytische Methoden.- II. Verhalten von Carbutamid.- 1. Resorption.- 2. Verteilung im Organismus, Blutspiegel, Eiweißbindung.- 3. Ausscheidung, Metabolite.- D. Chlorpropamid.- I. Analytische Methoden.- II. Verhalten von Chlorpropamid.- 1. Resorption, Verteilung im Organismus, Blutspiegel, Eiweißbindung.- 2. Ausscheidung, Metabolite.- E. Glykodiazin.- I. Analytische Methoden.- II. Verhalten von Glykodiazin.- 1. Resorption.- 2. Verteilung im Organismus, Blutspiegel, Eiweißbindung.- 3. Ausscheidung, Metabolite.- F. Glibenclamid (HB 419).- I. Analytische Methoden.- II. Verhalten von HB 419.- 1. Wirkung, Resorption.- 2. Verteilung im Organismus, Blutspiegel, Halbwertszeit, Eiweißbindung.- 3. Ausscheidung, Metabolite.- Literatur.- Zur Pharmakologie und Toxikologie der blutzuckersenkenden Sulfonamide.- I. Nervensystem.- a) Zentrales Nervensystem.- b) Peripheres Nervensystem.- II. Innersekretorische Drüsen.- a) Hypophyse.- b) Epiphyse.- c) Thyreoidea.- d) Parathyreoidea.- e) Nebennierenmark.- f) Nebennierenrinde.- g) Langerhanssche Inseln.- ?) Untersuchungen an pankreaslosen Tieren.- ?) Untersuchungen an alloxandiabetischen Tieren.- ?) Morphologische Befunde an den Langerhansschen Inseln.- ?) Stimulierung der Insulinabgabe durch blutzuckersenkende Sulfonamide.- h) Gonaden.- i) Gewebshormone.- k) Thymus.- III. Muskulatur.- a) Glatte Muskulatur.- ?) Dünndarm.- ?) Samenblase.- ?) Uterus.- b) Quergestreifte Muskulatur.- Biochemische Untersuchungen an der quergestreiften Muskulatur.- c) Herzmuskulatur.- IV. Sekretorische Organe.- a) Speicheldrüsen.- b) Pankreas.- c) Magen.- d) Darm.- V. Fettgewebe.- VI. Leber.- a) Versuche an leberlosen Tieren.- b) Einfluß auf die Gallensekretion.- c) Einfluß auf das Leberglykogen.- d) Einfluß auf die Ketogenese.- e) Untersuchungen an der isoliert-perfundierten Leber.- f) Der Einfluß auf den Fett- und Eiweißstoffwechsel in der Leber.- g) Einfluß auf Fermentsysteme.- VII. Nieren.- a) Allgemeine Wirkungen auf die Niere.- b) Diurese.- c) Salurese.- VIII. Lunge.- IX. Stützgewebe.- X. Die Beeinflussung des Kreislaufes durch die blutzuckersenkenden Sulfonamide.- XI. Beeinflussung des respiratorischen Quotienten durch blutzuckersenkende Sulfonamide.- XII. Blut.- a) Einfluß auf die corpusculären Elemente.- b) Wirkung auf verschiedene, durch Insulin beeinflußte Stoffwechselgrößen.- c) Einfluß auf die Brenztraubensäure.- d) Einfluß auf die Fibrinolyse.- XIII. Interferenz mit anderen Pharmaka.- a) Der Einfluß auf die Insulinwirkung.- b) Der Einfluß von Chlorpromazin und Diäthylbarbitursäure.- c) Der Einfluß von Thyroxin und Dihydroergotamin auf die Tolbutamidhypoglykämie.- d) Die Wechselwirkung von Aminosäuren — speziell Leucin — und blutzucker-senkenden Sulfonamiden.- e) Der Einfluß auf die Narkose.- f) Der Einfluß auf die Wirkung von Acetylcholin, Histamin, Bariumchlorid, Atropin, Papaverin, Adrenalin und Oxytocin.- g) Der Einfluß auf den Alkoholabbau.- h) Der Einfluß verschiedener Pharmaka auf den Abbau blutzuckersenkender Sulfonamide.- XIV. Zur Toxikologie der blutzuckersenkenden Sulfonamide.- a) Akute Toxicität.- ?) Tier.- ?) Mensch.- b) Chronische Toxicitätsversuche.- c) Untersuchungen zur teratogenen Wirkung der blutzuckersenkenden Sulfonamide.- d) Nebenwirkungen am Menschen nach chronischer Behandlung.- Literatur.- Addendum Weitere orale Antidiabetica verschiedener chemischer Stoffklassen.- I. Salicylsäure und ihre Derivate.- II. Para-aminosalicylsäure (PAS).- III. 2,4-Dinitrophenol (DNP).- IV. Mesoxalsäure.- V. Seeale-Alkaloide.- VI. Sympatholytische Imidazolderivate.- VII. Antihistaminica.- VII. Hypoglycin A und B.- IX. Monojodessigsäure und Jodacetamid.- X. Tris-Puffer.- XI. 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure (MPC).- XII. 3-5-Dimethylisoxazol (DMIO).- XIII. 3-Methyl-5-isoxazolcarbonsäure.- XIV. Valeramid.- XV. 2-Piperazino-3H,4-quinazolon-monoacetat.- XVI. Tranylcypromin.- XVII. Chemotherapeutische Sulfonamide.- XVIII. 1 -Methyl-4- (3 -methyl-5-isoxazolyl) -pyridinium.- XIX. 4-[3(5)-Pyrazolyl]-pyridin-Verbindungen.- XX. Indol-2-carbonsäuren.- Literatur.- Enzyme, Proteinbiosynthese und oral wirksame Antidiabetika.- A. Einleitung.- B. Proteinbiosynthese.- C. Enzymreaktionen.- a) Alkohol-Dehydrogenase (EC 1.1.1.1).- b) Äpfelsäure-Dehydrogenase (EC 1.1.1.37).- e) Arginase (EC 3.5.3.1).- d) Bernsteinsäure-Dehydrogenase (EC 1.3.99.1).- e) Cholesterin-Biosynthese.- f) Cytochrom-Oxydase (EC 1.9.3.1).- g) Dopa-Decarboxylase (EC 4.1.1.26).- h) ß-Galaktosidase (EC 3.2.1.23).- i) Glucose-6-phosphatase (EC 3.1.3.9).- k) Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (EC 1.1.1.49).- 1) Glutaminsäure-Dehydrogenase (EC 1.4.1.3) und die Einwirkung von Sulfonylharnstoff-Derivaten auf das Assoziations-Dissoziations-Gleichgewicht von Proteinen.- m) Hexosephosphat-Isomerase (EC 5.3.1.9).- n) „Insulinase“.- o) Milchsäure-Dehydrogenase (EC 1.1.1.27).- p) Oxydative Phosphorylierung und Citronensäurecyclus.- q) Phosphoglucomutase (EC 2.7.5.1).- r) Phosphogluconat-Dehydrogenase (EC 1.1.1.44).- s) Phosphorylase (EC 2.4.1.1).- t) Transaminase (EC 2.6.1).- Literatur.- Light Microscopic and Electron Microscopic Changes and in Vitro Effects of Sulfonylureas.- 1. Morphologic Events in Beta Cell Secretion.- 2. Biochemical Events in Beta Cell Secretion.- 3. Chronic Effects of Sulfonylureas on the Islets of Langerhans.- Summary.- References.- Biguanide (Experimenteller Teil).- Einführung.- I. Synthese von Biguaniden.- 1. Allgemeine Synthesen.- 2. Synthese radioaktiv markierter Biguanide.- II. Analytik.- 1. Komplexverbindungen und schwerlösliche Salze.- 2. Papier- und Dünnschichtchromatographie.- 3. UV-Spektrum.- 4. IR-Spektrum.- 5. Quantitative Bestimmung.- III. Verhalten im Organismus.- 1. Resorption, Verteilung im Gewebe und Ausscheidung.- a) Buformin.- b) Metformin.- c) Phenformin.- 2. Biologischer Abbau.- a) Buformin.- b) Metformin.- c) Phenformin.- IV. Konstitution und Wirkung.- 1. Untersuchungen am Kaninchen.- 2. Untersuchungen an Mäusen und Meerschweinchen.- a) Monoalkyl-substituierte Biguanide.- b) Monoaryl-substituierte Biguanide.- c) Monoaralkyl-substituierte Biguanide.- d) Mehrfach substituierte Biguanide.- e) Biguanid-Kupfer-Komplexe.- f) Biguanidähnliche Verbindungen.- V. Toxicität beim Tier.- 1. Akute Toxicität.- a) Vergiftungsbild.- b) Histologische Befunde.- 2. Chronische Toxicität.- a) Buformin.- b) Metformin.- c) Phenformin.- 3. Teratogene Wirkung, Beeinflussung der Fertilität.- VI. Blutzuckersenkung bei verschiedenen Tierspecies.- VII. Weitere pharmakologische Wirkungen und Wirkungsbeeinflussungen durch andere Medikamente.- a) Blutdruck und Atmung.- b) Autonomes Nervensystem.- c) Isolierte Organe.- d) Fibrinolyse und Blutgerinnung.- e) Wirkung auf Ratten unter Sauerstoffentzug.- f) Wirkung auf die Elektrolytkonzentration im Serum.- g) Andere pharmakologische Wirkungen.- h) Einfluß von Barbituraten und Phenothiazinen auf die blutzuckersenkende Wirkung der Biguanide.- i) Kombination mit Sulfonylharnstoffen.- j) Beeinflussung der Wirkung von Adrenalin und Insulin.- VIII. Wirkung auf Bakterien, Viren und Tumorzellen.- IX. Tierexperimentelle Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus der Biguanide.- 1. Untersuchungen in vitro.- a) Muskelgewebe.- ?) Diaphragma.- ?) Isoliert perfundiertes Herz.- b) Fettgewebe.- Versuche mit hohen Biguanid-Konzentrationen.- ?) Glucoseaufnahme.- ?) Glucoseoxydation.- ?) O2-Verbrauch, Lactatbildung.- ?) Glykogen- und Proteinsynthese.- ?) Lipogenese und Lipolyse.- Versuche mit niedrigen Biguanid-Konzentrationen.- c) Lebergewebe.- ?) Wirkung auf die Atmungskette.- ?) Wirkung auf den Glucosestoffwechsel.- ?) Wirkung auf den LipidstoffWechsel.- d) Gehirn, Blutgefäße, Blutzellen.- 2. Untersuchungen an eviscerierten und an diabetischen Tieren.- a) Evisceriertes Tier.- b) Phlorrhizindiabetes ..- c) Diabetes nach Pankreatektomie sowie nach Gabe von Alloxan, Streptozotocin und Goldthioglucose.- d) Erblicher Diabetes.- 3. Untersuchungen am nichtdiabetischen Tier.- a) Wirkung auf die enterale Glucoseresorption.- ?) In-vitro-Versuche.- ?) In-vivo-Versuche.- b) Wirkung auf den Stoffwechsel im Muskel.- ?) Glykogen.- ?) Glucoseaufnahme.- ?) Lactat.- ?) Glucoseoxydation.- ?) Lipid- und Proteinsynthese.- c) Wirkung auf den Stoffwechsel in der Leber.- ?) Kohlenhydratstoffwechsel.- ?) 02-Verbrauch.- ?) Proteinsynthese.- ?) Lipidsynthese.- d) Wirkung auf die Augenlinse und die Retina.- ?) Linse.- ?) Retina.- 4. Beeinflussung des Abbaus, der Sekretion und der Wirkung von Insulin.- 5. Die Rolle der Nebenniere.- a) Nebennierenmark.- b) Nebennierenrinde.- 6. Hypophyse.- 7. Zusammenfassende Betrachtungen zum Wirkungsmechanismus der Biguanide im Tierexperiment.- X. Klinisch-experimentelle Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus der Biguanide.- 1. Wirkung auf den Blutzucker beim gesunden Menschen.- 2. Wirkung auf die enterale Glucoseresorption und den Glucose-Toleranztest.- 3. Wirkung auf den Stoffwechsel der Leber.- 4. Wirkung auf die periphere Glucoseutilisation.- 5. Wirkung auf die Konzentration von Lactat und Pyruvat im Blut sowie von ?-Amino-N, Phosphat und Kalium im Serum.- 6. Wirkung auf das Pankreas und die Konzentration von Insulin im Serum.- 7. Wirkung auf andere endokrine Drüsen.- 8. Zusammenfassende Betrachtungen zum Wirkungsmechanismus der Biguanide beim Menschen.- Literatur.- Biguanide (Klinischer Teil).- A. Klinische Erfahrungen bei nicht-diabetischer Stoffwechsellage.- I. Blutzucker.- 1. Bei einmaliger Gabe.- 2. Bei mehrmaliger Gabe.- II. Körpergewicht.- III. Verschiedene Stoffwechselgrößen.- B. Klinische Erfahrungen bei verschiedenen Erkrankungen (außer Diabetes mellitus) ..- I. Beeinflussung der fibrinolytischen Aktivität.- C. Klinische Erfahrungen bei latent-diabetischer Stoffwechsellage.- I. Glucosetoleranz.- II. Körpergewicht.- III. Verschiedene Stoffwechselgrößen.- D. Klinische Erfahrungen bei diabetischer Stoffwechsellage.- I. Einwirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel.- 1. Blutzucker.- 2. Harnzucker.- 3. Glucosetoleranz.- 4. Serum-Insulin.- II. Einwirkungen auf den Fettstoffwechsel.- 1. Körpergewicht.- 2. Verschiedene Stoffwechselgrößen.- III. Einwirkungen auf den Stoffwechsel der Leber.- 1. Fettleber.- 2. Glykogen.- IV. Einwirkungen auf den Eiweißstoffwechsel.- E. Kriterien für eine Anwendung beim Diabetes mellitus.- I. Lebensalter.- II. Manifestationsalter.- III. Diabetesdauer.- IV. Diabetesform und -schweregrad.- V. Vorbehandlungsperiode.- 1. Insulinvorbehandlung.- 2. Sulfonylharnstoffvorbehandlung.- F. Allgemeine Richtlinien für die Therapie.- G. Therapieformen.- I. Monotherapie.- II. Kombinationstherapie.- 1. Kombination mit Insulin.- 2. Kombination mit Sulfonylharnstoffen.- H. Verträglichkeit.- J. Nebenwirkungen.- I. Gastrointestinale Nebenwirkungen.- II. Andere Nebenwirkungen.- 1. Hypoglykämie.- 2. Unbestimmte Einwirkungen.- 3. Ketoacidose.- 4. Lactacidose.- 5. Allergische Reaktionen.- 6. Weitere Nebenwirkungen.- a) Fucosestoffwechsel bei idiopathischem ödem.- b) Herz, Kreislauf und Gefäßsystem.- c) Magen und Darm.- d) Leber und Pankreas.- e) Nierenfunktion.- f) Nebenniere und andere Drüsen mit innerer Sekretion.- g) Nervensystem.- h) Genitalfunktion und Frage nach teratogenen Eigenschaften.- i) Lunge.- ?) Bei gleichzeitigem Bestehen von Diabetes und Tuberkulose.- ?) Bei Höhenkrankheit.- 7.Wirkungsbeeinflussung bzw. Inkompatibilitäten.- a) Alkohol.- b) Cardiaca.- c) Neuroleptika.- d) Anticoagulantien.- e) Vitamin B12-Absorption.- K. Verschiedene Diabetesformen bzw. -typen und Biguanide.- I. Kindlicher Diabetes (infantile diabetics).- II. Jugenddiabetes (young diabetics).- III. Erwachsenendiabetes (adult diabetics).- IV. Altersdiabetes (elderly diabetics).- V. Juveniler Diabetestyp (juvenile-type Diabetes).- VI. Labiler Diabetes (brittle Diabetes).- VII. Insulinresistenter Diabetes (insulin-resistant Diabetes).- VIII. Schwangerschaftsdiabetes (gestational Diabetes).- IX. Pankreasdiabetes (pancreatic Diabetes).- X. Endokriner Diabetes (endocrine Diabetes).- XI. Iatrogener Diabetes (iatrogenic Diabetes).- L. Indikationen.- M. Kontraindikationen.- N. Zusammenfassung und Ausblick.- Literatur.- Namenverzeichnis.