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Etude Du Stress Du Reticulum Endoplasmique (Re) Dans La Mucoviscidose
ISBN-13: 9783841625007 / Angielski / Miękka / 2018 / 400 str.
La mucoviscidose est une maladie gA(c)nA(c)tique causA(c)e par des mutations dans le gA]ne codant pour le canal chlorure CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). La plus frA(c)quente de ces mutations est la dA(c)lA(c)tion de la phA(c)nylalanine en position 508 de la protA(c)ine (F508del) qui entraA(R)ne l'expression d'une protA(c)ine mal conformA(c)e qui est retenue dans le rA(c)ticulum endoplasmique (RE). Nous avons montrA(c) pour la premiA]re fois que cette rA(c)tention dA(c)clenche la rA(c)ponse aux protA(c)ines mal repliA(c)es ou UPR (unfolded protein response) qui induit entre autres la baisse de la synthA]se protA(c)ique et l'augmentation des capacitA(c)s de dA(c)gradation des protA(c)ines. De plus, nous avons observA(c) que l'inhibition d'un composant de l'UPR, ATF6 (activating transcription factor 6), permet une restauration partielle de l'activitA(c) du canal CFTR F508del. Enfin, nous avons montrA(c) que la voie apoptotique liA(c)e au stress du RE impliquant le calcium, la m-calpaAne et les caspases 12 et 3 est altA(c)rA(c)e dans les cellules exprimant le CFTR mutA(c). L'ensemble de ces rA(c)sultats montre que l'UPR est impliquA(c)e dans la physiopathologie de la mucoviscidose et que sa rA(c)gulation est une cible thA(c)rapeutique potentielle.
La mucoviscidose est une maladie génétique causée par des mutations dans le gène codant pour le canal chlorure CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). La plus fréquente de ces mutations est la délétion de la phénylalanine en position 508 de la protéine (F508del) qui entraîne lexpression dune protéine mal conformée qui est retenue dans le réticulum endoplasmique (RE). Nous avons montré pour la première fois que cette rétention déclenche la réponse aux protéines mal repliées ou UPR (unfolded protein response) qui induit entre autres la baisse de la synthèse protéique et laugmentation des capacités de dégradation des protéines. De plus, nous avons observé que linhibition dun composant de lUPR, ATF6 (activating transcription factor 6), permet une restauration partielle de lactivité du canal CFTR F508del. Enfin, nous avons montré que la voie apoptotique liée au stress du RE impliquant le calcium, la m-calpaïne et les caspases 12 et 3 est altérée dans les cellules exprimant le CFTR muté. Lensemble de ces résultats montre que lUPR est impliquée dans la physiopathologie de la mucoviscidose et que sa régulation est une cible thérapeutique potentielle.
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