Nach seinen Kämpfen mit Doc Ock und Kraven dem Jäger sieht sich Peter Parker, alias Spider-Man, mit einem weiteren mächtigen Gegner konfrontiert, denn der Green Goblin kehrt zurück. Auch er will Spidey den Garaus machen und ist stärker, intelligenter und tödlicher als je zuvor.

Spidey hat nicht nur mit Superschurken zu kämpfen, sondern auch mit seinem Alltag. Gar nicht so einfach, die Schule und sein Superheldendasein unter einen Hut zu bringen. Dann sucht er einen Freund aus Kindertagen auf: Eddie Brock. Gemeinsam entdecken sie ein schreckliches Geheimnis aus der Vergangenheit ihrer Väter. Und dieses hat mit Venom zu tun!

Spider-Man hat eine neue starke Partnerin an seiner Seite: Kitty Pryde von den X-Men. Und er kann jede Hilfe gut gebrauchen. Zunächst bekommt er es mit dem wenig zimperlichen Deadpool zu tun. Als würde das nicht schon genug Ärger bedeuten, wird New York auch noch von blutrünstigen Vampiren heimgesucht, die selbst vor Peters Freunden nicht haltmachen.

Weiter geht die spektakuläre Klon-Saga, die die Welt in Atem hält. Nun greifen Nick Fury und die Fantastic Four ein und das Blatt scheint sich zu wenden. Fragt sich nur, in welche Richtung. Darüber hinaus hat Spider-Man mit der Rückkehr von Gwen Stacys Mörder zu kämpfen, denn Carnage kehrt zurück.

Das Triskelion wird von einem Superschurken angegriffen, den Spider-Man leider nur allzu gut kennt: Norman Osborn alias Green Goblin ist zurück! Und es soll nicht lange dauern, bis er allerorten Chaos verbreitet, das auch Peter Parker, Mary Jane, Kitty Pryde und selbst Osborns Sohn Harry zu verschlingen droht.

Den schlimmsten Gegnern Spider-Mans gelingt die Flucht aus der SHIELD-Verwahrung. Darunter Superschurken wie Dr. Octopus, Sandman, Electro und Norman Osborn alias Green Goblin. Osborn stellt sich an die Spitze der brandgefährlichen Ausbrecher und schwört sie auf ein gemeinsames Ziel ein: Spider-Man zu töten.

Eine neue Mutantin tritt in Peters Leben - beziehungsweise eine, die er eigentlich schon lange kennt, die aber selbst nichts von ihren Kräften wusste. Außerdem bekommt es Peter mit einem übermächtigen Gegner zu tun, gegen den er auf die Unterstützung der X-Men angewiesen ist. Spidey sieht sich plötzlich Magneto persönlich gegenüber.

Daredevil schart ein Superhelden-Team um sich, um New Yorks König der Unterwelt endgültig aus dem Verkehr zu ziehen: Kingpin Wilson Fisk. Auch Spider-Man Peter Parker soll sich der Truppe anschließen, die jedoch von einem gefährlichen Verräter unterwandert wird.

Miles Morales ist der neue Spider-Man. Doch wie einst Peter Parker muss auch der neue Spidey erst auf die harte Tour lernen, dass aus großer Kraft auch große Verantwortung folgt. Vor allem, wenn die eigene Familie ein paar Leichen im Keller hat, die mit verrückten Superschurken zu tun haben.

Während Miles Morales als neuer Spider-Man eben noch an der Seite von Captain America und den Ultimativen kämpfte, muss er sich seiner nächsten großen Herausforderung ganz alleine stellen. Ein absolut tödlicher Gegner, der bereits Peter Parker das Leben zur Hölle machte, hat es nun auf Miles und dessen ganze Familie abgesehen: Venom!