Der Nerve Growth Factor Bei Neuropsychiatrischen Erkrankungen: Ein Pleiotroper Modulator Mit Peripherer Und Zentralnervöser Wirkung

ISBN-13: 9783642960079 / Niemiecki / Miękka / 2012 / 254 str.

Rainer Hellweg

Opis

Das Buch gibt einen umfassenden berblick ber das zur Neurotrophinfamilie geh rende Protein nerve growth factor (NGF). NGF spielt eine essentielle Rolle bei der Entwicklung sympathischer und sensorischer Neurone des peripheren Nervensystems (PNS) sowie f r die Entwicklung insbesondere cholinerger Neurone des basalen Vorderhirns. nderungen des NGF-Gehaltes zeigen weniger eine bereinstimmung mit "klinischen" Diagnosen, sondern stellen eher einen Marker verschiedener Krankheitsprozesse dar, denen eine Sch digung des Nervensystems gemeinsam ist. Ein Denken in "dynamischen Flie gleichgewichten" erscheint somit f r das k nftige neurobiologische Verst ndnis des Neurotrophins NGF wichtiger als das bisherige Denken in nosologischen Entit ten. So ist durchaus vorstellbar, da k nftig auch bei psychiatrischen Erkrankungen" gest rte Flie gleichgewichte" durch eine therapeutische Beeinflu ung der Neurotrophin-Verf gbarkeit gezielter angegangen werden k nnen.

Spis treści

1 Einleitung: nerve growth factor (NGF) — Beispiel eines für neuropsychiatrische Erkrankungen bedeutsamen Neuro- und Immunomodulators?.- 2 NGF: Klassischer Vertreter der Genfamilie der Neurotrophine.- 2.1 Anfänge.- 2.2 Genfamilie der Neurotrophine.- 2.3 Physiologische Chemie von NGF und seinen Rezeptoren.- 2.4 Biologische Wirkung von NGF insbesondere während der neuronalen Entwicklung.- 3 Die Entwicklung von spezifischen und sensitiven Nachweisverfahren von endogenem NGF.- 3.1 Bioassays und Radioimmunoassays.- 3.2 Enzymimmunoassays (ELISA).- 3.2.1 Statistische Analyse der mit dem optimierten NGF-ELISA erhobenen Daten.- 3.2.2 Kreuzreaktivität von Human-NGF versus Maus-NGF.- 4 Physiologische und pathophysiologische Rolle von NGF und NGF-Rezeptoren im peripheren Nervensystem (PNS).- 4.1 Physiologische Rolle von NGF im adulten PNS.- 4.2 Pathophysiologische Rolle von NGF bei Erkrankungen des PNS.- 4.2.1 NGF bei der Regeneration peripherer Nerven.- 4.2.2 NGF bei der diabetischen Neuropathie.- 5 NGF und NGF-Rezeptoren im zentralen Nervensystem — Klassische Rolle des „target-derived neurotrophic factor“ NGF für cholinerge Neurone des basalen Vorderhirns.- 5.1 Organisation und Rolle des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn.- 5.1.1 Aufbau und präsynaptische Regulation des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn.- 5.1.2 Physiologische Funktion des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn.- 5.1.3 Erhöhte Vulnerabilität des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn während des Alterns — „cholinerge Hypothese“ kognitiver Störungen.- 5.2 Rolle von NGF und NGF-Rezeptoren (NGFR) im postnatalen und adulten zentralen Nervensystem (ZNS).- 5.2.1 Expression von NGF und NGFR im ZNS.- 5.2.1.1 NGF-und NGFR-Expression im cholinergen System des basalen Vorderhirns und Striatum.- 5.2.1.2 NGF-und NGFR-Expression im Thalamus, Hirnstamm und Cerebellum.- 5.2.2 Biologische Wirkung von NGF im cholinergen System des basalen Vorderhirns.- 5.2.2.1 Rolle von NGF während der postnatalen Entwicklung des ZNS.- 5.2.2.2 Wirkung von NGF im cholinergen System des basalen Vorderhirns der adulten Ratte.- 6 Altersabhängige und läsionsbedingte Änderungen der Expression von NGF und dessen Rezeptoren im ZNS der Ratte.- 6.1 Altersabhängige Regulation von NGF und dessen Rezeptoren im ZNS — mögliche Bedeutung für cholinerge Neurone des basalen Vorderhirns.- 6.1.1 Erhöhter cerebraler NGF-Gehalt — Ausdruck einer verminderten Verfügbarkeit von NGF im alternden ZNS durch Störung des NGF-Transportes?.- 6.1.2 Erhöhter NGF-Gehalt im alternden ZNS — Ausdruck kompensatorischer Mechanismen?.- 6.1.3 Korrelation von ChAT-Aktivität und NGF-Gehalt im alternden ZNS?.- 6.1.4 Korrelation der Verhaltensparameter mit den NGF- und ChAT-Daten im alternden ZNS?.- 6.1.5 Zusammenfassung aus den Untersuchungen zum NGF-Gehalt im seneszenten ZNS der Ratte.- 6.2 Änderungen der Expression von NGF und seinen Rezeptoren nach verschiedenen zentralnervösen Läsionen — Ausdruck eines intrinsischen Kompensationsversuches?.- 6.2.1 NGF-Veränderungen im cholinergen System des basalen Vorderhirns nach Störung des cerebralen Glukose- und Energiestoffwechsels.- 6.2.2 Stereotaktische Läsion des Nucleus basalis magnocellularis mit Quisqualat bei jungen und alten Ratten: Altersabhängig unterschiedliche NGF-Regulation nach akuter Schädigung?.- 6.2.3 Kompensatorisch gesteigerte NGF-Expression nach akuter, aber inkompletter Läsion des cholinergen septo-hippocampalen Systems.- 6.2.4 Alkoholintoxikation als chronisches Läsionsmodell zentraler cholinerger Neuronen: Erhöhte endogene NGF-Konzentrationen als vergeblicher Kompensationsmechanismus eines neurodegenerativen Prozesses.- 7 Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT) und das NGF-sensitive cholinerge System des basalen Vorderhirns.- 7.1 Gegenwärtiger Kenntnisstand zur Rolle von NGF bei der DAT.- 7.2 Erhöhte NGF-Konzentrationen im cerebralen Cortex von Patienten mit DAT: Ausdruck einer versuchten Kompensation mit möglicherweise gegenteiligem Effekt durch Potenzierung der Amyloidtoxizität.- 7.2.1 Erhöhte NGF-Konzentrationen im cerebralen Cortex von Patienten mit DAT: Ausdruck einer versuchten Kompensation?.- 7.2.2 Erhöhte NGF-Konzentrationen im cerebralen Cortex von Patienten mit DAT: Potenzierung der Amyloidtoxizität?.- 8 Entwicklung einer vereinheitlichenden Hypothese zum zeitlichen Verlauf der NGF-Regulation im Rahmen der Degeneration zentraler und peripherer Neurone.- 9 Regulationsmechanismen der NGF-Synthese im Rahmen der neuronalen Plastizität und der Psychoneuroimmunologie.- 9.1 Mechanismen der NGF-Synthese in peripheren und zentralnervösen Zellen.- 9.2 Auswirkungen von Glukokortikoiden und Streß auf den Hippocampus und dessen NGF-Expression.- 10 NGF und die hypothalamisch-hypophysär-adrenokortikale Achse.- 10.1 Hypothalamus.- 10.2 Lokalisierung von NGF und NGFR im Hypothalamus und in der Hypophyse.- 11 Exkurs: Veränderungen der Cortisolregulation im Alter, bei Alzheimer-Demenz und bei affektiven Erkrankungen.- 12 NGF im Blut? — Vom Neurotrophin zum Zytokin.- 12.1 Enzymimmunoassays (ELISA) für NGF im Serum.- 12.1.1 Optimierung hinsichtlich Sensitivität.- 12.1.2 Rehabilität des optimierten NGF-ELISA.- 12.2 Humoraler NGF im Rahmen von Streßmodellen bei Mäusen.- 12.3 Humorale Rolle von NGF beim Menschen.- 12.3.1 Humoraler NGF bei psychiatrischen Patienten und Streß.- 12.3.2 Humoraler NGF bei allergischen und Autoimmunerkrankungen.- 12.4 NGF, Zellen des Immunsystems und Zytokine.- 12.4.1 Mastzellen.- 12.4.2 Induktion der NGF-Synthese durch Zytokine in nicht-neuronalen Zellen.- 12.5 Pharmakokinetik von humoralem NGF.- 12.6 Neurotrophine und die Blut-Hirn-Schranke.- 12.7 Potentielle Quellen und Zielzellen von humoralem NGF.- 12.8 Andere Neurotrophine im Serum?.- 13 Untersuchungen zur Varianz von humanen NGF-Serumkonzentrationen — neuropsychiatrische Implikationen.- 13.1 Probanden.- 13.1.1 Probanden der Berliner Altersstudie.- 13.1.2 Patienten aus der Gedächtnissprechstunde der gerontopsychiatrischen Abteilung der Freien Universität Berlin.- 13.1.3 Patienten mit Major Depression und gesunde Kontrollpersonen des Max-Planck-Institutes für Psychiatrie in München.- 13.1.4 Probanden und Aufbau des Versuchs zu akutem psychischen Streß.- 13.2 Einfluß von Geschlecht, Alter und zirkadianer Rhythmik.- 13.3 Höheres Alter und Demenz; Korrelation mit kognitiven und immunologischen Parametern.- 13.3.1 Korrelation mit kognitiven Parametern?.- 13.3.2 Korrelation mit immunologischen Parametern?.- 13.4 Major Depression.- 13.5 Akuter psychischer Streß während eines Vortrages.- 13.6 Zusammenfassung unserer Untersuchungen zur humoralen Rolle von NGF.- 14 Auto-, para- und endokrine Pluripotenz von NGF — Synoptischer Ausblick und weiterführende Hypothesen zur Rolle von NGF bei neuropsychiatrischen Erkrankungen.- 15 Therapeutische Implikationen für das Neurotrophin NGF.- 15.1 Potentieller Nutzen einer NGF-Behandlung.- 15.2 Potentielle Risiken einer NGF-Behandlung.- 15.3 Synopsis zum therapeutischen Einsatz von NGF und hypothetischer Ausblick.- 16 Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse.- 17 Literatur.- 18 Danksagung.